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BRAF基因的生物学基础
RAF眷属卵白是一类丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，其被视为促分裂素原活化蛋激酶(itogen-activated protein kinases , MAPK)信号通路的要道分子，在细胞助长、分化和存活方面阐扬遑急作用。RAF眷属卵白有3种类型：A-RAF、B-RAF和C-RAF。MAPK通路退换使细胞增殖、助长、分化和凋一火悉数经过能够成功进行；在这个信号通路中，小G卵白与RAF亚型的N-结尾相联接，从而活化RAF，RAF的活化导致卑劣MEK1、MEK2的磷酸化以及ERK1和ERK2的磷酸化，从而影响肿瘤细胞的增殖和细胞骨架的通顺。
BRAF基因包含18个外显子，长约190kb，转录的mRNA长2.5kb，编码卵白质含783个氨基酸，相对分子量为94~95KDa。
把柄BRAF变异后激活功能是否依赖RAS分子和二聚化模式将BRAF变异分为三类：I类变异是指发生V600E/K/R/D等变异，不依赖RAS和二聚体作用，是作用最强的变异：II类变异狠恶V600的变异，不依赖RAS分子，但需要与CRAF酿成二聚体而活化，具有中等强度的激酶活性：III类变异亦狠恶V600变异但突变后使BRAF激酶功能缺失，依赖RAS和CRAF传递信号，激酶活性相对弱些。
BRAF基因突变类型[1]
肿瘤细胞中BRAF V600突变是最常见的变异模式，其中BRAF V600D/E/K/R是Ⅰ类突变，它们使BRAF激酶处于强活化景况，从而激活MAPK通路，其中V600E是最常见的突变，占BRAF V600突变的90%以上。
BRAF基因变异模式[2]
BRAF突变天然在多半肿瘤中齐有，但是在四大癌种的突变频率比拟高（玄色素瘤、甲状腺乳头状癌、结直肠癌、非小细胞肺癌主如果肺腺癌），其他癌种的省略突变频率不才表。
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泛癌组织BRAF变异频率[3]
BRAF的检测
当今，检测BRAF突变的主流门径包括多重逆转录团聚酶链反映（RT-PCR）、二代测序（NGS）、Sanger测序和免疫组化（IHC）等。有商榷者分手使用Sanger测序、多重RT-PCR、NGS，3种检测门径对138例NSCLC肿瘤组织样本进行平行检测，禁止透露，多重RT-PCR和NGS检测门径的机灵度和准确性均高于Sanger测序，且多重RT-PCR和NGS检测透露出相似的机灵度和特异度，检测禁止具有高度一致性。因此NGS普及率高的癌种更优先推选NGS进行联检。
不同检测门径学对比[3]
BRAF扼制剂
BRAF照旧被阐发为是化合物可高度靶向的卵白，针对BRAF Ⅰ类突变研发的药物照旧获取一定的商榷后果，BRAF扼制剂通过与BRAF突变单体的ATP部位相联接，从而扼制卑劣的信号。MEK分为MEK1/2，可激活ERK，是RAS的卑劣搪塞因子，因此扼制MEK的活性不错阻断卑劣通路，进而杀青对上游基因变异引起的尽头活化进行扼制。临床单用RAF或MEK扼制剂的患者中，约50%会在诊治6～7个月后产生耐药[4]。从BRAF扼制剂在玄色素瘤中的获批到如今宽广的符合症，以BRAF扼制剂为代表的靶向研究疗法已成为多种BRAF突变阳性恶性实体肿瘤的主要诊治妙技之一。
不同癌种BRAF扼制剂有预计打算遴荐[5]
BRAF突变在恶性实体肿瘤中的发病率及BRAF扼制剂在恶性实体肿瘤诊治中获取的要道临床疗效如下[4]：
（1）皮肤玄色素瘤中BRAF突变的发生率约为36.4%，迪士尼彩乐园如何对接BRAF扼制剂单药诊治玄色素瘤的总生活期间（overall survival，OS）达13.6个月，无进展生活期间（progression free survival，PFS）达6.9个月，客不雅缓解率达48%；研究MEK扼制剂OS达22.3～33.6个月，PFS达11.1～14.9个月，客不雅缓解率达63%～70%。
（2）乳头状甲状腺癌中BRAF突变的发生率为45%～50.9%，达拉非尼研究曲好意思替尼OS为14.5个月，PFS为6.7个月，客不雅缓解率为56%。
（3）非小细胞肺癌中BRAF突变的发生率为3%，达拉非尼研究曲好意思替尼PFS为9.0～14.6个月，ORR为63.2%～64%。
（4）结直肠癌中BRAF突变的发生率为6.5%～10.2%，康奈非尼研究西妥昔单抗研究或不研究媲好意思替尼，其OS均为9.3个月，PFS为4.3～4.5个月，客不雅缓解率为20%～27%。
（5）BRAF突变也存在于核心神经系统肿瘤中，包括多形性黄色星形细胞瘤（56%）、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（3.4%）、神经节神经胶质瘤（40%）和毛细胞型星形细胞瘤（3.4%）；达拉非尼研究曲好意思替尼诊治初级别胶质瘤的PFS为20.1个月，客不雅缓解率为46.6%。
（6）初级别浆液性卵巢癌中BRAF突变的发生率为2%～33%，达拉非尼研究曲好意思替尼诊治的客不雅缓解率为80%。
（7）胆谈癌中BRAF突变的发生率为1%～5%，达拉非尼研究曲好意思替尼OS为13.5个月，PFS为9个月，客不雅缓解率达53%。
BRAF扼制剂诊治耐药机制
有别于其他的激酶扼制剂，继发突变所致的耐药在BRAF较为稀罕（举例L505H、L514V）。二代RAF扼制剂的耐药主要由促成二聚体的变异重新激活了ERK所致。这包括玄色素瘤中的NRAS突变、BRAF扩增和/或过抒发、BRAF剪接变异所指的RAS联接区域丢失等。另外，旁路/卑劣信号通路的激活亦然耐药的成因之一。
BRAF扼制剂耐药机制[5]
针对BRAF扼制剂耐药，可计划进行研究用药，如与MEK扼制剂联用：BRAF扼制剂可使MEK通路激活，激发耐药。研究MEK扼制剂能阻断该代偿性激活，如达拉非尼与曲好意思替尼研究使用，可普及疗效，降速耐药。与其他靶向药联用：如与PI3K/AKT/mTOR通路扼制剂联用，因该通路尽头与BRAF扼制剂耐药关连，研究用药可阻断旁路激活，克服耐药。与免疫诊治药物联用：BRAF扼制剂会影响肿瘤微环境，与免疫诊治药物如PD-1或PD-L1扼制剂联用，能增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，普及诊治效果。
亦可成立新一代BRAF扼制剂，成立多靶点扼制剂：设想可同期扼制BRAF过甚他关连耐药靶点的扼制剂，以更全面地阻断肿瘤细胞的信号传导，如能够同期扼制BRAF和MEK的双靶点扼制剂。优化扼制剂结构：通过对现存BRAF扼制剂的结构革新，普及其与靶点的结协力和特异性，增强扼制效果，镌汰耐药风险。
克服耐药机制计策[5]
纪念
BRAF扼制剂已于多个癌种获批，致使可用于泛实体瘤的诊治。关联词BRAF复杂的分子机制导致现存的扼制剂难以克服耐药的问题，从而影响患者的临床结局。为进一步改善恶性肿瘤患者的临床结局，多种新药和研究诊治计策正在研发中，相通与之关连的临床诊疗有预计打算及检测技巧也在束缚完善中。让BRAF动作诊治靶点的不错有更多打破，为强大患者提供更佳的诊治契机。
参考文件
Cancer Discov. 2019 Mar;9(3):329-341.
Nat Rev Mol Cell Biol 2015 May;16(5):281-98.
Innovation (Camb). 2024 Oct 18;5(6):100661.
中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会荒僻肿瘤委员会. BRAF扼制剂诊治恶性实体肿瘤群众共鸣（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240409-00142.
Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):224-247.迪士尼彩乐园ds07