BRAF基因的生物学基础
RAF家眷卵白是一类丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，其被视为促分裂素原活化蛋激酶(itogen-activated protein kinases , MAPK)信号通路的要害分子，在细胞孕育、分化和存活方面弘扬热切作用。RAF家眷卵白有3种类型：A-RAF、B-RAF和C-RAF。MAPK通路转换使细胞增殖、孕育、分化和凋一火总计历程能够奏凯进行；在这个信号通路中，小G卵白与RAF亚型的N-结尾相招引，从而活化RAF，RAF的活化导致卑劣MEK1、MEK2的磷酸化以及ERK1和ERK2的磷酸化，从而影响肿瘤细胞的增殖和细胞骨架的畅通。
BRAF基因包含18个外显子，长约190kb，转录的mRNA长2.5kb，编码卵白质含783个氨基酸，相对分子量为94~95KDa。
凭证BRAF变异后激活功能是否依赖RAS分子和二聚化阵势将BRAF变异分为三类：I类变异是指发生V600E/K/R/D等变异，不依赖RAS和二聚体作用，是作用最强的变异：II类变异历害V600的变异，不依赖RAS分子，但需要与CRAF酿成二聚体而活化，具有中等强度的激酶活性：III类变异亦历害V600变异但突变后使BRAF激酶功能缺失，依赖RAS和CRAF传递信号，激酶活性相对弱些。
BRAF基因突变类型[1]
肿瘤细胞中BRAF V600突变是最常见的变异阵势，其中BRAF V600D/E/K/R是Ⅰ类突变，它们使BRAF激酶处于强活化情状，从而激活MAPK通路，其中V600E是最常见的突变，占BRAF V600突变的90%以上。
BRAF基因变异阵势[2]
BRAF突变固然在大批肿瘤中齐有，然则在四大癌种的突变频率相比高（玄色素瘤、甲状腺乳头状癌、结直肠癌、非小细胞肺癌主如若肺腺癌），其他癌种的大约突变频率不才表。
泛癌组织BRAF变异频率[3]
BRAF的检测
当今，检测BRAF突变的主流关节包括多重逆转录团员酶链响应（RT-PCR）、二代测序（NGS）、Sanger测序和免疫组化（IHC）等。有筹办者差别使用Sanger测序、多重RT-PCR、NGS，3种检测关节对138例NSCLC肿瘤组织样本进行平行检测，收尾瓦解，多重RT-PCR和NGS检测关节的机灵度和准确性均高于Sanger测序，且多重RT-PCR和NGS检测瓦解出相似的机灵度和特异度，检测收尾具有高度一致性。因此NGS普及率高的癌种更优先推选NGS进行联检。
不同检测关节学对比[3]
BRAF阻抑剂
BRAF也曾被说明为是化合物可高度靶向的卵白，针对BRAF Ⅰ类突变研发的药物也曾获得一定的筹办恶果，BRAF阻抑剂通过与BRAF突变单体的ATP部位相招引，从而阻抑卑劣的信号。MEK分为MEK1/2，可激活ERK，是RAS的卑劣搪塞因子，因此阻抑MEK的活性不错阻断卑劣通路，进而终了对上游基因变异引起的特地活化进行阻抑。临床单用RAF或MEK阻抑剂的患者中，约50%会在养息6～7个月后产生耐药[4]。从BRAF阻抑剂在玄色素瘤中的获批到如今繁多的相宜症，以BRAF阻抑剂为代表的靶向筹办疗法已成为多种BRAF突变阳性恶性实体肿瘤的主要养息技能之一。
不同癌种BRAF阻抑剂决策接纳[5]
BRAF突变在恶性实体肿瘤中的发病率及BRAF阻抑剂在恶性实体肿瘤养息中获得的要害临床疗效如下[4]：
（1）皮肤玄色素瘤中BRAF突变的发生率约为36.4%，BRAF阻抑剂单药养息玄色素瘤的总糊口时候（overall survival，OS）达13.6个月，无进展糊口时候（progression free survival，PFS）达6.9个月，迪士尼彩乐园客不雅缓解率达48%；筹办MEK阻抑剂OS达22.3～33.6个月，PFS达11.1～14.9个月，客不雅缓解率达63%～70%。
（2）乳头状甲状腺癌中BRAF突变的发生率为45%～50.9%，达拉非尼筹办曲好意思替尼OS为14.5个月，PFS为6.7个月，客不雅缓解率为56%。
（3）非小细胞肺癌中BRAF突变的发生率为3%，达拉非尼筹办曲好意思替尼PFS为9.0～14.6个月，ORR为63.2%～64%。
（4）结直肠癌中BRAF突变的发生率为6.5%～10.2%，康奈非尼筹办西妥昔单抗筹办或不筹办失色替尼，其OS均为9.3个月，PFS为4.3～4.5个月，客不雅缓解率为20%～27%。
（5）BRAF突变也存在于核心神经系统肿瘤中，包括多形性黄色星形细胞瘤（56%）、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（3.4%）、神经节神经胶质瘤（40%）和毛细胞型星形细胞瘤（3.4%）；达拉非尼筹办曲好意思替尼养息初级别胶质瘤的PFS为20.1个月，客不雅缓解率为46.6%。
（6）初级别浆液性卵巢癌中BRAF突变的发生率为2%～33%，达拉非尼筹办曲好意思替尼养息的客不雅缓解率为80%。
（7）胆说念癌中BRAF突变的发生率为1%～5%，达拉非尼筹办曲好意思替尼OS为13.5个月，PFS为9个月，客不雅缓解率达53%。
BRAF阻抑剂养息耐药机制
有别于其他的激酶阻抑剂，继发突变所致的耐药在BRAF较为有数（举例L505H、L514V）。二代RAF阻抑剂的耐药主要由促成二聚体的变异从头激活了ERK所致。这包括玄色素瘤中的NRAS突变、BRAF扩增和/或过抒发、BRAF剪接变异所指的RAS招引区域丢失等。另外，旁路/卑劣信号通路的激活亦然耐药的成因之一。
BRAF阻抑剂耐药机制[5]
针对BRAF阻抑剂耐药，可磋商进行筹办用药，如与MEK阻抑剂联用：BRAF阻抑剂可使MEK通路激活，激勉耐药。筹办MEK阻抑剂能阻断该代偿性激活，如达拉非尼与曲好意思替尼筹办使用，可提拔疗效，减速耐药。与其他靶向药联用：如与PI3K/AKT/mTOR通路阻抑剂联用，因该通路特地与BRAF阻抑剂耐药联系，筹办用药可阻断旁路激活，克服耐药。与免疫养息药物联用：BRAF阻抑剂会影响肿瘤微环境，与免疫养息药物如PD-1或PD-L1阻抑剂联用，能增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，提拔养息效果。
亦可树立新一代BRAF阻抑剂，树立多靶点阻抑剂：缱绻可同期阻抑BRAF过火他关系耐药靶点的阻抑剂，以更全面地阻断肿瘤细胞的信号传导，如能够同期阻抑BRAF和MEK的双靶点阻抑剂。优化阻抑剂结构：通过对现存BRAF阻抑剂的结构编削，提拔其与靶点的结协力和特异性，增强阻抑效果，缩小耐药风险。
克服耐药机制战略[5]
纪念
BRAF阻抑剂已于多个癌种获批，致使可用于泛实体瘤的养息。关联词BRAF复杂的分子机制导致现存的阻抑剂难以克服耐药的问题，从而影响患者的临床结局。为进一步改善恶性肿瘤患者的临床结局，多种新药和筹办养息战略正在研发中，相似与之关系的临床诊疗决策及检测手艺也在握住完善中。让BRAF行为养息靶点的不错有更多冲突，为高大患者提供更佳的养息契机。
参考文件
Cancer Discov. 2019 Mar;9(3):329-341.
Nat Rev Mol Cell Biol 2015 May;16(5):281-98.
Innovation (Camb). 2024 Oct 18;5(6):100661.
中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会荒漠肿瘤委员会. BRAF阻抑剂养息恶性实体肿瘤内行共鸣（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20240409-00142.
Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):224-247.迪士尼彩乐园官网彩票