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二甲双胍抓续给咱们带来一个又一个惊喜，不断地刷新咱们对它的领悟。
撰文丨胡小凡
严重急性呼吸系统轮廓征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）行为新冠病毒的病原体，自爆发以来对全球宇宙卫生组成了严重恫吓。跟着议论的深切，东谈主们渐渐意识到新冠病毒不仅影响呼吸系统，还可能对神经系统形成毁伤。一项大型转头性议论显现，新冠病毒确诊后6个月内，患者出现神经系统和精神终止的风险加多[1]。其中神经系统最常见的症状包括感觉丧失、味觉终止和头痛，其次是癫痫发作、卒中庸急性炎性多发性神经根精神病（即吉兰-巴雷轮廓征）[2]。
近期，威尔·康奈尔医学院陈水冰团队、哥伦比亚大学何大一团队等在Cell Stem Cell发表的一项议论揭示，SARS-CoV-2可特异性感染大脑中的多巴胺能（DA）神经元并诱发细胞软弱，而糖尿病常用药物二甲双胍或能通过阻扰病毒复制和激活关节信号通路，保护伞经元免受毁伤[3]。这一发现为新冠病毒关连神经退行性疾病的防治提供了新念念路。
关节发现：新冠病毒靶向多巴胺能神经元并激发软弱
在议论中，议论东谈主员领先愚弄东谈主源多颖慧细胞（hPSC）分化的多巴胺能神经元进行体外SARS-CoV-2感染本质。议论发现，SARS-CoV-2大要通过血管急切素调理酶2（ACE2）受体干涉多巴胺能神经元。在感染48小时后，议论东谈主员借助及时定量团聚酶链式反馈（PCR）和免疫染色才调，在多巴胺能神经元中检测到大王人病毒复制。此外，通过透射电子显微镜（TEM），议论东谈主员在感染SARS-CoV-2的多巴胺能神经元中不雅察到病毒颗粒的存在（图1）。
图1：SARS-CoV-2感染多巴胺能神经元后，及时定量PCR检测到病毒大王人复制（左）并不雅察到多巴胺能神经元中存在病毒颗粒（右）[3]
进一步的IPA（一种生物信息学分析器具）分析发现，在SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元中，细胞周期、DNA复制和软弱关连基因显赫上调（图2A）。基因富集分析（GSEA）也证据，与对照组比较，SARS-CoV-2感染组的多巴胺能神经元中软弱关连基因富集（图2B）。
SARS-CoV-2感染后的多巴胺能神经元软弱关连特征如下：
短短几天之内，已经有超过4000名原叙利亚政府官员被追究刑事责任，其中至少54人被处决，需要指出的是，这些被逮捕或处决的原叙利亚政府官员都被认为对叙利亚人民犯下了罪行，很多被处决的原叙利亚政府官员在死前遭到了HTS成员和叙利亚民众的暴打，几乎可以说在被拖到法院审判、判决前只剩下了最后一口气，随后被枪决；
软弱关连分泌表型（SASP）的激活：在SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元中，SASP关连基因，包括CCL2、CCL20、CSF1、CXCL11、GDF15、IGF2R、IL1B、IL6ST、IQGAP1和TNFRSF11B抒发均显赫上调（图2C）。
行为细胞软弱的生物标记物，β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）的活性上调（图2D）。
TEM检测到SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元中存在脂褐素，这是一种软弱关连标记物（图2E）。
SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元还发达出核体积增大（图2F），线粒体功能终止等。
图2：SARS-CoV-2感染多巴胺能神经元后诱发细胞软弱[3]
与之形成显然对比的是，在SARS-CoV-2感染的肺类器官、胰腺细胞、肝类器官和心肌细胞中，并未不雅察到软弱关连基因显赫上调。
二甲双胍、伊马替尼与利鲁唑：SARS-CoV-2感染的多巴胺能神经元保护剂
由于多巴胺能神经元是帕金森病（PD）中主要退化的细胞类型之一，且多巴胺能神经元软弱已被证据与帕金森病关连。议论东谈主员入部属手寻找能让多巴胺能神经元免受SARS-CoV-2指引软弱的潜在诊治药物。议论团队通过对已上市的诊治各式药物进行高通量筛选，迪士尼彩乐园总代理最终发现三种不错堤防SARS-CoV-2感染后多巴胺能神经元软弱的药物，鉴识为：二甲双胍（诊治糖尿病）、伊马替尼（诊治白血病）及利鲁唑（诊治渐冻症）。
议论显现，不管是预贬责（先药物贬责，后SARS-CoV-2感染）依然后贬责（先SARS-CoV-2感染，后药物贬责），这三种药物均能显赫裁减病毒RNA水平。同期三种药物以剂量依赖的神气裁减了β-半乳糖苷酶活性（图3），并下调了SASP关连基因（图4）。
图3：利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼呈剂量依赖的裁减β-半乳糖苷酶活性[3]
图4：与对照组比较（DMSO组），利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼下调SASP关连基因 [3]
进一步分析发现，在抗病毒活性的分子机制上，三种药物各有不同。伊马替尼主要通过汇聚ACE2受体来阻断SARS-CoV-2的干涉。利鲁唑可能通过阻扰脂肪酸生物合成来阻断SARS-CoV-2感染。二甲双胍则通过上调腺苷酸活化卵白激酶（AMPK）通路阐扬保护作用（图5）。此外，在本质中，三种药物在有用浓度下均未检测到显然的细胞毒性。
图5：与对照组比较（DMSO组），二甲双胍上调AMPK通路[3]
从裁减入院风险到改善永恒预后：二甲双胍在新冠诊治领域不断带来惊喜
事实上，这并非二甲双胍在新冠病毒议论领域的首秀。行为一种闲居使用的降糖药物，二甲双胍已被详情为潜在诊治新冠病毒的药物。2022年发表于N Engl J Med的一项议论显现[4]，早期接纳二甲双胍诊治的新冠患者不错裁减入院和亏损风险。具体而言，与对照组比较，二甲双胍诊治组患者新冠关连急诊就诊、入院或亏损风险裁减了42%（图6）。
图6：与对照组比较，二甲双胍诊治显赫裁减新冠关连急诊就诊、入院或亏损风险[4]
此外，部分新冠康复者会抓续出现生理、表情或领悟方面的症状（包括疲困、呼吸仓卒、头晕、感觉丧失或味觉终止等），即永恒新冠后遗症。近期一项大界限、就地对照议论发现，二甲双胍能显赫裁减永恒新冠后遗症发生率。议论成果显现，在300天的随访时分，与安危剂组比较，二甲双胍组永恒新冠后遗症发生率裁减了41%（HR：0.59，95%CI：0.39-0.89；p=0.012，图7）。要是在症状出现后3天内开动服用二甲双胍，该发生率将裁减63%（95%CI：0.15-0.95）。
图7：与安危剂组比较，二甲双胍显赫裁减永恒新冠后遗症发生率[5]
总结
本议论揭示了SARS-CoV-2病毒对多巴胺能神经元的特异性影响。通过体外本质，议论东谈主员发现SARS-CoV-2大要感染多巴胺能神经元，并在其中大王人复制，进而诱发细胞软弱。与此同期，议论团队还筛选出了三种药物——二甲双胍、伊马替尼和利鲁唑大要显赫阻扰SARS-CoV-2在多巴胺能神经元中的复制，并削弱细胞软弱反馈。尽头是二甲双胍，不仅能裁减新冠患者入院和亏损风险，还能显赫改善永恒预后。这些发现为新冠病毒关连神经退行性疾病的防治提供了新的念念路，也为二甲双胍等药物在新冠病毒诊治领域的应用设备了新的出路。
参考文件：
[1].Taquet M, Geddes JR, Husain M, et al. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry. 2021 May;8(5):416-427.
[2].Pezzini A, Padovani A. Lifting the mask on neurological manifestations of COVID-19. Nat Rev Neurol. 2020 Nov;16(11):636-644.
[3].Yang L, Kim TW, Han Y, et al. SARS-CoV-2 infection causes dopaminergic neuron senescence. Cell Stem Cell. 2024 Feb 1;31(2):196-211.e6.
[4].Bramante CT, Huling JD, Tignanelli CJ, et al; COVID-OUT Trial Team. Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19. N Engl J Med. 2022 Aug 18;387(7):599-610.
[5].Bramante CT, Buse JB, Liebovitz DM, et al; COVID-OUT Study Team. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months (COVID-OUT): a multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2023 Oct;23(10):1119-1129.
背负裁剪丨小林
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